Джон П. Мелло младший
18 февраля 2021 г., 9:41 по тихоокеанскому времени
Исследователи обнаружили способ выявления существующих лекарств, которые потенциально могут быть использованы для борьбы с COVID-19 у пожилых людей.
Лекарства идентифицированы в статье, опубликованной в понедельник в журнале Nature Communications исследователями из Массачусетского технологического института, Гарвардского университета и ETH Zurich в Швейцарии.
Исследователи заявили, что у них есть планы поделиться своими выводами с фармацевтическими компаниями, но добавили, что перед тем, как какие-либо лекарства можно будет использовать для лечения пожилых пациентов с COVID-19, потребуются клинические испытания.
Кэролайн Улер, вычислительный биолог из отдела электротехники и компьютерных наук Массачусетского технологического института, объяснила, что исследования ее группы по изменению назначения существующих лекарств начались, как только в начале прошлого года начал распространяться коронавирус.
«Создание новых лекарств занимает вечность», — сказала она в заявлении. «Действительно, единственный целесообразный вариант — перепрофилировать существующие лекарства».
Содержание статьи
Ценность перепрофилирования
Как оказалось, вакцины начали появляться быстрее, чем команда Улера определила лекарства для потенциального перепрофилирования, но это не умаляет ценности их работы.
Улер объяснил TechNewsWorld, что, хотя данные по нескольким вакцинам против COVID-19 очень обнадеживают, поскольку они показали, что вакцины защищают от тяжелых последствий болезни, таких как госпитализация и смерть, все еще неясно, насколько хорошо вакцины уменьшат менее тяжелые исходы, а также долгосрочные симптомы.
«Кроме того, вакцины по-прежнему дефицитны и дороги, и поэтому, к сожалению, потребуется время, чтобы вакцины стали доступны во всех частях мира», — сказала она. «По этим причинам открытие лекарств против COVID-19 остается важным, несмотря на скорость разработки вакцин».
Когда разразилась пандемия, у исследователей были веские основания полагать, что разработка вакцины может длиться «вечно». «Обычно испытания вакцины занимают минимум четыре года, поэтому это было необычно быстрым событием», — сказал доктор Уильям Гриноу, профессор медицины Университета Джона Хопкинса в Балтиморе.
«Раньше перепрофилирование лекарств могло происходить быстрее, чем разработка вакцины, но в настоящее время это не так», — сказал он TechNewsWorld.
Перепрофилирование лекарств имеет преимущества перед их созданием с нуля. «Одним из наиболее значительных преимуществ является то, что они уже одобрены для использования на людях», — отметил доктор Джон Квакенбуш, профессор вычислительной биологии и биоинформатики и заведующий кафедрой биостатистики Гарвардского университета им. Школа общественного здравоохранения Чан.
«Они прошли базовые тесты на безопасность, и, хотя они не тестировались на эффективность против конкретной цели, мы знаем, что в тех дозах, которые им в настоящее время прописаны, они не будут иметь значительных побочных эффектов или являются побочными эффектами, мы знаем, что это такое », — сказал он TechNewsWorld.
Кроме того, хотя вакцины могут защитить людей от заражения COVID-19, a / k / a SARS-CoV-2, все еще есть миллионы людей, которые заразились этой болезнью, которые нуждаются в лечении и могут получить пользу от перепрофилированных препаратов. .
«Есть очень много людей с COVID, для которых мы хотели бы что-то сделать», — объяснил Элмер Бернстам, заместитель декана по исследованиям в Школе биомедицинской информатики UTHealth в Хьюстоне.
«В настоящее время наши методы лечения весьма ограничены», — сказал он TechNewsWorld. «Если у нас уже есть лекарства, это гораздо более короткий путь к чему-то полезному, чем создание нового лекарства или получение нового соединения в процессе».
Старение приводит к жесткости легких
Чтобы определить потенциальных кандидатов для перепрофилирования, исследователи обратились к машинному обучению для выявления изменений в экспрессии генов в клетках легких, вызванных как заболеванием, так и старением.
С помощью системы машинного обучения исследовательская группа, состоящая из доктора философии Массачусетского технологического института, определила специфический белок, RIPK1, как многообещающую цель для перепрофилированного препарата. студенты Анастасия Беляева, Адитьянараянан Радхакришнан, Чендлер Сквайрс и Каррен Дай Янг, а также доктора философии. студент Луи Каммарата из Гарвардского университета и Г.В. Шивашанкар, профессор механогеномики факультета медицинских наук и технологий ETH Zurich в Швейцарии.
Группа также определила три препарата на рынке, которые действуют на экспрессию RIPK1.
В начале своего исследования команда сосредоточилась на пожилых пациентах с коронавирусом, поскольку они подвергались большей опасности от вируса, чем другие возрастные группы. Одно из преобладающих представлений о том, почему вирус оказывает такое разрушительное воздействие на пожилых пациентов, заключалось в том, что их иммунная система не была такой устойчивой, как у молодых.
Но Улер и Шивашанкар указали на другое отличие. С возрастом у людей становятся жестче легкие.
«Более ранняя работа лаборатории Шивашанкара показала, что если стимулировать клетки на более жестком субстрате цитокином, подобно тому, как это делает вирус, они фактически включают разные гены», — объяснил Улер. «Итак, это мотивировало эту гипотезу. Мы должны рассматривать старение вместе с SARS-CoV-2 — какие гены находятся на пересечении этих двух путей?»
«Вместо того, чтобы смотреть на все 25 000 генов. в человеческом геноме они очень умно сократили пространство поиска », — сказал Квакенбуш.
Инструменты для работы с большими данными
Даже с уменьшенным пространством поиска исследователям по-прежнему требовались инструменты для работы с большими данными для решения их проблемы. С помощью автоэнкодера — разновидности искусственной нейронной сети — был создан большой список кандидатов в лекарства. Для этого кодировщик использовал два набора данных: один показал, как экспрессия в различных типах клеток реагирует на ряд лекарств, уже имеющихся на рынке, а другой показал, как экспрессия реагирует на заражение SARS-CoV-2. Сравнивая два набора данных, можно было определить лекарства, которые были многообещающими кандидатами для клинических испытаний.
Улер объяснил, что в своей стандартной форме автокодировщик состоит из двух нейронных сетей: одна отображает данные в пространство меньшей размерности, а другая отображает их обратно в исходное пространство. Нейронные сети обучаются таким образом, чтобы минимизировать ошибку реконструкции, и, таким образом, представление более низкой размерности оптимизируется для сохранения всех важных характеристик данных.
«Новизна в нашем подходе заключается в использовании скрытого пространства, которое более многомерно, чем исходное пространство», — сказала она TechNewsWorld. «Фактически, мы показали, что использование такого многомерного латентного пространства приводит к лучшему обобщению эффекта препарата на разные типы клеток».
Она добавила, что теоретическое понимание функционального класса, полученное автокодировщиками , который имел решающее значение для разработки новых лекарств, может иметь самые разные последствия. Например, в настоящее время команда разрабатывает приложения, связанные с восстановлением изображений и рисованием.
Возможности будущего
Этот первоначальный список был сокращен путем картирования взаимодействий белков, участвующих в старении и путях заражения Sars-CoV-2. Перекрывая карты, исследователи смогли определить точную сеть экспрессии генов — лекарство, необходимое для борьбы с COVID-19 у пожилых пациентов.
Обладая этой информацией, исследователи в конечном итоге определили RIPK1 в качестве мишени для лекарств, которые могут быть использованы для лечения COVID-19, и определили существующие лекарства, которые действуют на ген / белок, поэтому потенциально могут лечить вирус. Эти препараты были ранее одобрены для лечения рака.
Другие препараты, идентифицированные исследователями, включают рибавирин и квинаприл, которые уже проходят клинические испытания на COVID-19.
Хотя это исследование было направлено на коронавирус, его можно было использовать для борьбы с другими заболеваниями. «Важной целью нашей работы было разработать платформу, которая будет широко применима и может помочь в борьбе с болезнями будущего», — сказал Улер TechNewsWorld. «Поэтому наша платформа использует только те данные, которые доступны по многим заболеваниям и могут быть быстро получены для борьбы с болезнями в будущем». 
